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结直肠癌的治疗1.单个肝转移灶且&lt,~30%初始不

2019-11-12 11:25

概况1.结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,据WHO2012年数据,结直肠癌发病率居男性恶性肿瘤的第3位,居女性恶性肿瘤的第2位。结直肠癌肝转移极为常见,在初次确诊时已有20%~25%患者伴有肝转移;在原发灶根治切除术后,异时性肝转移发生率达30%左右,即在结直肠癌过程中有约50%的患者最终发生肝转移。2.国际上将结直肠癌确诊时同时发现的或在结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移定义为同时性肝转移(synchronousmetastases);结直肠癌根治术后6个月后发生的肝转移,称为异时性肝转移(metachronousmetastases)。3.结直肠癌肝转移新概念,同时性肝转移仅指那些在肠道原发瘤诊断的同时或之前发现的转移瘤;其他所有在原发瘤诊断之后发现的转移瘤均称异时性转移,不论时间长短。距离原发瘤诊断时间隔超过12个月的异时性转移瘤称为近期异时性转移;反之称为远期异时性转移。近期异时性转移危险度相对较高,预后不良。4.2015年ESMO结直肠癌诊疗指南首次将「寡转移」的概念引出,用来描述结直肠癌肝/肺转移。其治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态;治疗的核心原则是在全身治疗有效的基础上更要强调局部治疗;关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗,同时兼顾预防远处转移。5.寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态,他是介于局限于原发瘤和广泛性转移瘤之间、生物侵袭性较温和的阶段,在这个阶段中,原发肿瘤只引起少数局部的继发转移瘤,数目通常≤5个,代表潜在可治愈的状态。结直肠癌的诊断1.直肠癌首选检查方法:盆腔MRI平扫+增强;备选检查方法:盆腔CT平扫+增强/直肠腔内超声。2.结肠癌首选检查方法:腹部、盆腔CT平扫+增强;备选检查方法:腹部、盆腔平扫+增强。3.肝转移灶的首选检查方法:上腹部MRI平扫加增强;备选检查方法肝、胆、胰、脾常规超声+肝脏超声造影。4.直肠癌部位指肿瘤下缘与肛缘距离、上缘与腹膜返折的关系。下段:据肛缘<5cm;中段:据肛缘5~10cm;上段:据肛缘>10cm,超过腹膜返折。5.环周切缘阳性指征:肿瘤外缘(或转移淋巴结、癌结节、肠壁外血管侵犯)与直肠系膜筋膜≤1mm。结直肠癌的治疗1.单个肝转移灶且<2cm;无手术禁忌,无围手术期化疗指征;原发灶已经切除或容易切除,推荐直接手术,术后给予辅助化疗。推荐术后辅助化疗期限为6个月,方案可选mFOLFOX612疗程或CapeOX8疗程,但目前尚无循证医学证据;不推荐辅助治疗中加用靶向药物;不推荐含CPT-11的方案作为辅助治疗方案。2.转移灶>3个;最大径≥5cm;转移瘤出现距离原发灶切除时间<12个月;原发灶伴有淋巴结转移;CEA>200ng/ml。只要具备任何一项标准,推荐围手术期化疗。方案可选mFOLFOX6或CapeOX;若患者原发病灶辅助化疗结束后12个月内出现肝转移或外周神经毒性未完全缓解,可考虑FOLFIRI方案;暂不推荐使用靶向治疗。3.术前新辅助疗程一般不超过2~3个月;避免发生影像学CR;术后辅助化疗使用新辅助有效的方案;围手术期化疗总疗程为6个月(双周方案12个疗程,3周方案8个疗程)。4.局部进展期直肠癌,临床分期为cT3-4和/或cN;MRI测量肿瘤浸润系膜深度>5mm或CRM推荐新辅助放化疗。新辅助放疗可选用3D-CRT或IMRT技术,DT45~50Gy;分次DT1.8~2,0Gy;或5Gy×5次,在化疗间歇期进行。5.新辅助同期放化疗方案:放疗期间同步采用氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的化疗或参加临床研究。6.对于多发、位置较深、直径<3cm的转移瘤可联合术中消融,即可提高根治切除率,也可降低术后并发症风险。肿瘤位于肝实质内,直径<3cm,消融治疗可达到根治效果;不推荐对直径>5cm以上的肿瘤采用消融治疗。7.潜在可切除肿瘤的转化性化疗方案首选FOLFIRI/FOLFOX+C225,或FOLFOXIRI±贝伐单抗,或临床研究;其次可选择FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗。若患者身体条件许可的情况下,采用有效率高的化疗方案。8.转化治疗开始后2个月内应重新评估可切除性,如果不能切除,则继续化疗;每2个月再次评估,一旦可以手术立即手术切除。术后化疗,使用转化化疗有效方案,围手术期化疗总疗程为6个月(双周方案12个疗程,3周方案8个疗程)。9.如果转化治疗中使用了贝伐单抗,那么最后一次贝伐单抗治疗结束和手术的间隔最少6周,术后6~8周方可再次使用贝伐单抗。10.转化治疗6个月后肝转移瘤依然无法切除,则进入姑息治疗。11.对于不可切除的肝转移患者以全身化疗为主要治疗手段。若能耐受高强度化疗且肿瘤负荷较大者:推荐使用高有效率的方案,尽可能最大限度地迅速缩小肿瘤,缓解症状,推荐优先使用FOLFIRI/FOLFOX+C225,或FOLFOXIRI±贝伐单抗。12.肿瘤负荷不大、无临床症状的不可切除肝转移者,优先使用FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±贝伐单抗或C225等作为初始治疗方案。对于不能耐受的患者可选择静脉输注5-Fu/LV或卡培他滨±贝伐单抗。13.经治疗后肿瘤达到PR或者SD,但仍无法切除或者出现不可耐受的不良反应,可给予维持治疗。14.围手术期化疗对于手术与化疗的最佳顺序,目前仍有争议。但目前倾向新辅助化疗+术后辅助化疗的模式。15.贝伐单抗联合化疗能否用于可切除的肝转移瘤的围手术期化疗,目前尚无直接的循证医学证据。16.NEWEPOC试验证实对于可切除肝转移的围手术期治疗,C225联合靶向没有任何获益,该临床试验被提前终止,因此不推荐靶向药物用于可切除肝转移的新辅助治疗。17.术前评估注意患者化疗后肝损伤,如奥沙利铂引起肝血窦阻塞,伊立替康可导致脂肪性肝炎。18.原发灶无症状,转移瘤不可切除的结直肠癌,原发瘤是否切除的价值取决于两点:原发瘤切除后能否为后续化疗提供更好的安全性,从目前结果来看,这一点是没有必要的,原发瘤不切除不影响后续治疗的开展;原发灶切除能否带来额外的获益尚存争议。

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文丨癌度医学部

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调查发现,仅15%~20%的结直肠癌肝转移患者在确诊时可接受根治性切除,绝大部分患者因各种原因不能手术切除。转化治疗可使10%~30%初始不可切除的结直肠癌肝转移患者转为可切除,对提高结直肠癌肝转移患者手术切除率延长生存期和改善预后具有重要意义。

肝脏是结肠癌转移率最高的器官,约有1/5的结肠癌患者在确诊时就发现肝转移,相比其他转移器官,肝转移的存活率较高。

对于消化道的恶性肿瘤治疗上首选手术治疗,但是早期诊断率较低,明确诊断者约80%为进展期。上世纪80年代开始应用于结直肠癌的新辅助治疗,对进展期结直肠癌可以不同程度的减轻肿瘤负荷,使肿瘤缩小,从而达到根治,改善术后生存率的目的,因此,近年来越来越多的受到医生的重视。

1.转化治疗的临床应用

在这些发生肝转移的结肠癌患者中,约有20%的患者在系统性化疗后可以手术切除肝脏转移灶,80%的患者不能通过手术切除。如果能实现R0切除,差不多一半的患者可以轻松活过五年,而无法切除的患者生存期就比较低了。

1.新辅助化疗是什么

转化治疗是转化化疗概念的延伸,是指对不可切除的结直肠癌肝转移患者实施的,促使这些病例转化为可切除的一系列治疗措施。肝转移的转化治疗目前没有统一标准,主要取决于技术方面和是否有治愈机会。

对于80%的无法手术切除肝转移病灶的患者,别担心,科学家们研发了特效药,能将大部分患者转变为可以手术切除的状态。今天,小编就带大家了解下这个特效药。

新辅助治疗是在手术治疗前采用的一些治疗方法,主要有新辅助化疗、新辅助放疗、新辅助放化疗等。但是新辅助化疗较多应用于临床,其目的主要通过化疗后肿瘤缩小使手术易于切除,尤其对于一些不可切除的患者经化疗后变为可切除,降低术后复发率,对进展期结直肠癌手术切除率及术后生存率有明显提高。从理论上来看,尽早开始化疗对微转移灶治疗有利,因此有望减少远处复发率。此外,在已经发表的大量研究中,放疗并不能改善患者的生存期,因此单用化疗的话可能避免增加毒性反应。

随着肝脏外科技术、影像学技术和围手术期支持系统的发展,结直肠癌肝转移的可切除标准较传统标准有了很大的扩展。目前公认的切除标准为:在维持组走残余肝脏提及的前提下,完全切除所有转移病灶。依此标准可将结直肠癌肝转移患者分为3类,即初始可切除、根本无法切除及结余两者之间的潜在可切除患者。基于转化治疗后肝切除预后与转化治疗的强度、疗程等有关,多程化疗后带来的肝脏毒性及术后并发症增加等情况,建议在高强度、高效化疗应适当应用,肿瘤退缩至符合可切除标准即可,不追求化疗反应最大化。

众所周知,中国结肠癌肝转移诊断和综合治疗指南建议对发生肝转移的结肠癌患者,进行全面评估,个体化治疗,部分最初肝转移灶无法切除的患者可以转化为可切除,大大提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。对于KRAS野生型的结肠癌肝转移患者往往能从西妥昔单抗治疗中获益。那么,西妥昔单抗联合标准化疗方案(FOLFIRI或FOLFOX)治疗不可切除的结肠癌肝转移患者,相对于标准化疗方案,是否能更进一步提高手术切除率?

通过术前的化疗可以不同程度的控制或(和)减小肿瘤原发灶,减轻肿瘤负荷,降低临床分期,是肿瘤体积缩小,更易于手术切除,使不能切除的肿瘤变为可切除,提高手术治愈率,减少复发率。新辅助化疗可控制微小及潜在的转移灶,较少术中播散及术后转移复发,可以清除增殖活跃易发生转移的癌细胞,清除肝内的微小转移灶。术前的化疗作为有效地药敏筛选试验,通过对化疗后放射检查学及病理学检查,选择有效的方案及药物剂量作为术后化疗的首选。新辅助化疗作为肿瘤发生后首次受到化疗药物的杀伤,不受手术瘢痕就血管的改变的影响,效果优于术后,对于伴有肝转移的患者,使不可切除的患者变为可切除,并且减少肝脏的切除范围,最大限度的保留肝体积。

近年来,有多项Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果显示,联合化疗方案可使初始不可切除结直肠癌肝转移患者获得较高的缓解率,从而提高肝转移灶的可切除率。许多化疗方案均可使20%左右最初不可切除肝脏转移灶的患者能够被转化进行肝脏切除术。这部分患者的5年无病生存率可达30%~40%。因此,对转移性结直肠癌有效的化疗方案均可用于潜在可切除肝转移患者的转化治疗。但转化治疗在安全的前提下应早期选用有效率较高的方案。基于伊立替康和奥沙利铂的化疗方案可能分别引起脂肪性肝炎和肝窦受损。为了减少肝毒性,当病人有手术条件时应尽快手术。

一项重要的研究用详实的证据回答了这个问题,这项研究就是CELIM研究。

NCCN结直肠癌治疗指南对结直肠癌特别是直肠癌的术前辅助治疗限定在术前分期局部T3和不论局部浸润程度但淋巴结N1的患者,通常对于进展期的直肠癌新辅助化疗均用于这类患者,但对于分期为II期的结直肠癌患者新辅助化疗尚存在争议,但对于肿瘤T4期、肿瘤周围淋巴血管侵犯、淋巴结活检数不足(少于12个者),建议术后常规行辅助化疗。

2.转化治疗与靶向药物

CELIM研究是一项Ⅱ期多中心随机研究,对使用FOLFIRI或FOLFOX联合西妥昔单抗为基础的新辅助化疗,是否能提高结肠癌肝转移患者接受二次切除的可能性进行了探讨。入组的患者均有≥5个肝转移灶和肝转移灶无法切除,既往未接受其他化疗(6个月前接受辅助治疗除外),随机进入以FOLFIRI+西妥昔单抗为新辅助方案的A治疗组,和以FOLFOX+西妥昔单抗为新辅助方案的B治疗组。

2.新辅助化疗的途径与药物

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