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非小细胞肺结核术后扶持治疗,第一代TKI耐药后

2019-11-11 17:52

2013年的时候CSCO曾发表过关于非小细胞肺癌靶向药耐药后的共识,直到2015年作出了一些更新,沿用到现在。共识一:治疗前应检测EGFR突变型肺癌的BIM以判断是否出现原发性耐药。BIM全名为BCL-like11,是BCL-2蛋白家族成员,是活性最强的促凋亡蛋白之一。EGFR-TKI如吉非替尼和厄洛替尼需通过BIM的上调才能引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡。而BIM缺失多态性会导致导致癌症病人对EGFR-TKI的原发耐药或削弱TKI的临床疗效。有报导中国患者的BIMdel多态性携带率为12.3%,EGFR突变患者的携带率为18.4%。广东省肺癌研究所吴一龙团队检测了169例肺癌患者的BIM基因,也发现24.3%的患者存在BIM缺失多态性。Ng等研究BIMdel多态性和TKI治疗反应相关性,结果显示,BIM缺失多态性的EGFR突变型肺癌患者vs野生型患者,无进展生存期为6.6个月vs11.9个月。BIM多态性是非小细胞肺癌使用EGFR-TKI的疗效预测因子。共识二:对EGFRTKI耐药的突变型肺癌,建议再活检EGFR-TKI耐药大致分为4类,包括:①出现耐药突变,如T790M突变。50%的耐药机制是EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代。②旁路激活,如c-MET扩增。5%~20%的EGFR-TKI耐药是由C-Met所引起,C-Met扩增的耐药机制为C-Met与ErbB3结合,绕过EGFR激活下游PIK3/AKT介导的信号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡。③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化。④下游信号通路激活,如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药,通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。另外K-ras基因突变和BRAF基因突变及细胞类型的转变、HER-2突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点,可根据靶点再进行治疗。共识三:不同的进展方式治疗也不一样ps:假如出现局部进展,有增大或出现1~2处新的非靶病灶,没有症状或症状没有变化,可认为属于癌基因成瘾,这个阶段停药可能会出现疾病暴发进展,因此可以继续靶向治疗联合局部治疗。美国Colorado大学将适合局部治疗的情况归纳为:适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展;颅外≤4个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。EGFR-TKI获得性耐药后的NSCLC不是单一疾病,而是多种多样,采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。共识四:根据临床表现来改变治疗ASPIRATION试证明,如果肺癌患者在没有症状的进展后继续服用TKI的话,无疾病进展生存有3.1个月的获益。许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物,在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。最后2014年,Sacher发表文章指出在患者出现EGFR耐药后,考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法:①是否是具有临床意义的进展?如有进展为惰性和无症状性进展,可以继续使用TKI,并且监测疗效失败的临床证据。②进展是否为局限性?如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI联合姑息性放疗。③是否可进行再活检?可考虑进行再活检明确耐药机制,如细胞类型的转换或者T790M突变。④是否可以参加临床研究?强烈推荐参加。⑤化疗联合TKI或者单用化疗。在肺癌患者出现耐药之后需要做基因检测重新确定突变,根据不同的情况选择治疗方案。

EGFR-TKIs已经在晚期NSCLC治疗中发挥了重要作用,在二线治疗非选择性晚期NSCLC中,基本取得了与二线化疗相似的疗效,但安全性和耐受性更佳。厄洛替尼的维持治疗同样也取得了阳性结果。对于EGFR突变晚期的NSCLC,EGFR-TKIs取得了较化疗高2-3倍的疗效,并伴有生活质量的明显改善。因此,对这类患者,EGFR-TKIs应作为首选一线方案。EGFR-TKIs进入临床应用的时间尚短,有许多问题尚未阐明,尤其是获得性耐药问题,均有待今后进行更好的临床实践来解答。

EGFR不同类型的敏感突变及其治疗选择,是目前非小细胞肺癌靶向治疗中研究最深入,最成熟的治疗领域。一代和二代的针对表皮生长因子受体小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床应用使具有这类敏感突变的肺癌患者的无疾病进展生存时间较既往有大幅度的提高。

第14届中国肺癌高峰论坛即将于2017年3月3日在广州举行。在此我们回顾一下历届肺癌高峰论坛所形成的共识。

1.EGFR-TKI获得性耐药机制

但是令人遗憾的是,几乎所有患者在使用一段TKI类靶向药物都后会出现耐药。T790M作为一代TKI耐药的最主要突变类型,已经有了奥希替尼,即AZD9291作为有效的治疗药物。奥希替尼会出现耐药吗?答案是肯定的。中国患者的肺腺癌的突变率大约为50%,第一代TKI耐药后大约50%-60%的患者为T790M的突变。中国人口众多,肺癌高发,肺癌患者EGFR突变频率高,新药耐药的产生逐渐成为了人们需要面对和思考的问题。

历年共识展——2004

EGFR突变分布与临床上EGFR-TKIs 治疗NSCLC的优势人群相一致,主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。然而,EGFR-TKIs分子靶向治疗疗效维持时间短,中位疾病进展时间为8个月左右,几乎所有EGFR-TKIs治疗有效的患者,最终都难逃复发进展的厄运。

奥希替尼的耐药模式主要有以下几种类型:

非小细胞肺癌术后辅助治疗

T790M突变学说认为EGFR基因第20外显子在应用EGFR-TKI治疗过程中发生了二次突变,导致EGFR 790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。一旦苏氨酸被甲硫氨酸取代,其结果在该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链构成空间位阻,该空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成,最终导致EGFR-TKI无法与酪氨酸激酶相结合。研究者发现在未应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中,T790M突变的发生率小于0.1%,而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%出现T790M突变,该研究成果从另一个侧面反映了EGFR基因的二次突变在EGFR-TKI继发耐药中的地位和作用,即T790M的突变是EGFR-TKI继发性耐药最主要的因素。

1、 EGFR本身相关的耐药

共识一:专家组推荐.对完全性切除术后的非小细胞肺癌,应给予含铂的两药方案术后辅助化疗

MET是HGF的受体,编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区,与肿瘤的侵袭、转移和扩增有关。Engelman等人于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是EGFR-TKI的一种继发性耐药机制,他们在构造EGFR-TKI继发性耐药细胞株模型时发现该现象是由MET基因扩增引起的;他们也同时发现有22%的EGFR-TKI继发性耐药患者的肿瘤组织中存在MET基因扩增。后续的研究表明MET扩增通过激活ERBB3-PI3K信号途径来持续激活下游的信号通路,导致NSCLC对EGFR-TKI产生耐药。不仅如此,科学家们的后续研究也发现扩增MET基因过表达的克隆而发挥对EGFR-TKI的继发性耐药作用,因此,MET基因的扩增在EGFR-TKI的继发性耐药中也具有重要的地位。

EGFR-C797S突变,以及一些已知的其他罕见突变类型(如C797SG、L798I、L844V等),是指在EGFR基因的整个序列中突变发生了变化,驱动肿瘤增生。C797S的发生比率占奥希替尼整体耐药发生率的30-40%,相对最为常见(这个比率来自与二线治疗的获得性耐药,一线应用发生的比率可能会更大)。

共识二:专家组建议。对IA期、支气管肺泡癌、全肺切除、PS≥2、有手术合并症致术后恢复慢和不适于使用铂类药物的患者不宜进行术后辅助化疗

2.EGFR-TKI获得性耐药的解决策略

针对这种突变有以下几种类型和策略

共识三:专家组建议辅助化疗不宜超过4周期

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的效果。不仅如此,多种治疗方式联合治疗,转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。

ü C797S阳,T790M阳,反式构型(即不在同一条染色体上),可以应用一代和三代TKI联用。

共识四:专家组建议完全切除术后的非小细胞肺癌不需常规术后辅助放疗

研究提示T790M通过引起EGFR空间构象改变、增加EGFR和ATP的亲和力从而削弱吉非替尼/厄洛替尼和EGFR TK区域的结合能力。目前多种第二代EGFR-TKIs(HKI-272、EKB-569、CI-1033和BIBW2992)以共价键结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的cys-797,与EGFR结合的方式不同于传统EGFR-TKIs的非共价结合,在某些耐药机制如T790M存在的情况下仍保持活性。近期发表的数据充分支持了在携带T790M耐药突变的NSCLC患者中应用这一策略的有效性。有研究者认为,在对第一代EGFR-TKIs耐药的肿瘤细胞模型中,不可逆EGFR-TKIs不仅能够克服T790M突变诱导的离题障碍,而且也不受配体结合后的受体内射作用增加的影响。内射作用后,可逆性的EGFR-TKIs会从EGFR复合物中分离,但通过与EGFR不可逆性交联作用可预防这一现象。

ü C797S阳,T790M阳,顺式构型(即在同一条染色体上),目前无专门针对的策略。

共识五:共识五:专家组建议。对纵隔淋巴结清扫不合标准、淋巴结包膜外侵犯、多站N2转移或肿瘤距支气管切缘小于2厘米的患者行术后放疗

最新一些研究表明,兼具第一代和第二代EGFR-TKIs特点的第三代EGFR-TKIs显示除了对T790M突变的NSCLC强大的治疗效果,代表药物有CO1686、AZD9291、HM61713。这三个药物均对既往接受TKIs治疗的EGFR突变阳性患者有效,同时具备出色的安全性和耐受性,上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。这三个药物预计在EGFR突变阳性的的NSCLC的一线治疗中会有一席之地,但需要未来临床试验加以验证。

ü C797S阳,T790M阴,换回一代或二代EGFR-TKI,如吉非替尼、阿法替尼等。


另外的方法就是耐药后选用不同靶点的治疗药物,如抗血管生成药物索拉菲尼等。NSCLC是高异质性的恶性肿瘤,单靶点药物在阻滞肿瘤驱动信号通路的同时也激活了肿瘤的逃逸机制,导致肿瘤细胞可能通过其他旁路再次激活增殖。因此,在确保低毒性、安全性的前提下可以尽可能多的抑制肿瘤信号通路。由于肺癌组织中同时存在EGFR突变型细胞和野生型细胞,用EGFR-TKIs抑制突变型细胞后,野生型细胞就成为了优势细胞,这就给重新化疗留出了空间。这些方面的相关临床研究正在开展中。

对于EGFR三重突变(EGFR活化突变/T790M/C797S)介导的奥希替尼耐药,Brigatinib联合西妥昔单抗的联合治疗方案在临床前研究中被证实有效,可能成为一种新的治疗策略。并且,针对于C797S突变类型的第四代药物正在研发中,如EA1045联合西妥昔单抗在小鼠模型中已获得了疗效。

历年共识展——2005

有假说提出用单克隆抗体西妥昔单抗可能会逆转耐药,其可能的机制是EGFR胞外结构域发生改变后使TKIs无法与之结合,而单克隆抗体可以将其结构域打开,TKIs可重新结合上去。也有人提出EGFR“休假”假说,认为化疗和TKIs可序贯使用,化疗后疾病进展可改用TKIs,当TKIs失败后在重新用原来的化疗方案,有部分患者可能有效。目前,也有相关临床试验正在进行。

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局部晚期非小细胞肺癌化放疗

获得性耐药等问题的出现使靶向治疗面临新的挑战,从而增加了临床治疗肺癌的难度。科学家正对此进行探索,已取得的成果正在帮助我们克服获得性耐药的发生,未来将会有更好的临床实践来解答获得性耐药的问题。未来的靶向治疗,可能会更加复杂,同时也会更加应用广泛。

还有一种可能就是T790M不见了,或是T790M还在,但是都没有发现新的突变,这种情况说明驱动肿瘤增殖的主力军是新的未知靶点,这时换用或联用免疫治疗、抗血管生成治疗、化疗等其他方案即成为了选择。

共识一:诊断时病理已明确为多站N2的ⅢA期或干性ⅢB期非小细胞肺癌,专家组推荐化疗和放疗联合应用的治疗模式

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共识二:专家组仍然推荐序贯化放疗作为临床实践中局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案

2、 旁路信号激活

共识三:序贯化放疗的常规模式为3周期的含铂两药方案后常规分割照射原发灶和临床可见的肺门和纵隔淋巴结(总量60~66 Gy)

MET扩增:

共识四:在有条件进行临床试验的医院,建议进行非小细胞肺癌同期化放疗的研究。如果采用同期化放疗,建议采用每周一次的含铂方案。总剂量在顺铂应大于150㎎/㎡,或卡铂应大于700㎎/㎡。放疗程式采用每天1次的常规分割方案

MET扩增不但是一代TKI应用时易出现的耐药机制,同样也是三代EGFR-TKI耐药的可能原因之一。针对MET扩增的靶向药物克唑替尼,在治疗中体现了一定疗效。还有以MET为靶点的新药EGF816、INC280的治疗仍在试验阶段。

共识五:应高度重视贫血和放射性食管炎的预防和治疗,联合化放疗的研究随访期应至少两年以上

HER2突变或扩增:


HER2的扩增与HER2的突变要区分对待。HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体,HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。如果是HER2扩增,而且扩增倍数较高,可以使用曲妥珠单抗联合化疗,如果是HER2突变,则可以选择二代EGFR-TKI阿法替尼。

历年共识展——2006

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支气管肺泡细胞癌之中国

其他突变:

共识一:根据临床工作之需要,病理组织学应将具有支气管肺泡细胞癌特征的肺癌分为单纯的支气管肺泡细胞癌、支气管肺泡细胞癌伴局部浸润和具有支气管肺泡细胞癌特征的腺癌三种类型

在奥希替尼的旁路激活耐药机制中,HER2和MET扩增大约占到10-20%,除此之外还有很多突变类型在奥希替尼的耐药患者中发现,例如RAS-MAPK通路的激活(包括KRAS/NRAS突变或扩增、BRAF突变、MAK突变、MAPK扩增)、JAK2,PIK3CA突变、FGFR扩增、SCLC转化等等,这些突变少见且复杂,有时是单独出现,有时会伴有其他突变,亦或者是伴随T790M同时出现,对于有相应靶点的靶向药物,可以尝试单用或联用,例如针对于MEK的曲美替尼、BRAF的达拉非尼、小细胞转化可以考虑小细胞肺癌的化疗方案等等。

共识二:影像学上,支气管肺泡细胞癌可分为:孤立型(单个周围型结节)、多结节病灶型(3个以上病灶)和肺炎型三种类型

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共识三:从治疗学的角度,多结节病灶型的支气管肺泡细胞癌应分为可切除和不可切除两大类。如能做到完全性切除,同一肺叶或同一侧肺的多结节病灶型支气管肺泡细胞癌,也应积极手术治疗

最后给大家分享几个最新的研究

共识四:对完全性切除术后的单纯支气管肺泡细胞癌,不推荐辅助化疗和辅助放射治疗

1、BIM缺失导致的奥希替尼耐药:这是EGFR第一代靶向药物的耐药机制,其也可能会导致第三代EGFR的靶向药物奥希替尼耐药。但是BIM耐药的问题,可以通过第三代靶向药物奥希替尼和伏立诺他(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)联合来克服。在体外实验和动物实验中已经证实两种药物联合对BIM缺失的有效性。

共识五:不宜手术的孤立型或局部复发的单病灶支气管肺泡细胞癌,首选适形放射治疗

2、在体外研究和动物实验中证实,奥希替尼联合MEK抑制剂(司美替尼AZD6244或曲美替尼GSK212)可以很好的起到促进肿瘤细胞凋亡的效果,这可能是因为两者可以在对奥希替尼耐药的肺癌细胞里将Bim基因上调,将Mcl-1基因下调,这些都是奥希替尼诱导细胞凋亡时重要的调控基因。调节这些基因可以使耐药的细胞重新对靶向药物敏感和凋亡,而这两种药物单独使用都不会起到效果。

共识六:不能手术切除的晚期支气管肺泡细胞癌,化疗仍是值得考虑的一线治疗方案

3、有研究者发现,伴有脑转移的NSCLC患者,在经过一线EGFR-TKI治疗,二线奥希替尼治疗进展后,切除的肿瘤组织带有高的MET扩增表现,此时给予Capmatinib单药或联合阿法替尼(ErbB-1/2/4抑制剂)治疗,在裸鼠的移植瘤模型中获得了好的疗效,其中联合方案效果更好。研究者同时发现,KRAS G12C克隆在capmatinib或阿法替尼单药治疗的小鼠中出现,并存在KRAS驱动的亚克隆,揭示了获得性MET扩增的奥希替尼耐药肿瘤存在瘤内异质性的可能。

共识七:对晚期的支气管肺泡细胞癌,可采用EGFR TKI一线治疗方案

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共识八:只有极少部分的支气管肺泡细胞癌能从肺移植中获益

总而言之,奥希替尼的耐药机制相对复杂,没有一类有明显突出的发生率和治疗方法,如果再次做了基因检测,找到了活跃的靶点,可以考虑相应靶点的药物治疗,但是很多仍处在摸索阶段,没有大宗的研究证实,也因为各类突变的少见性和复杂性,使得临床试验的设计和开展非常受限,我们可以根据目前得到的一些证据来选择用药。同时,换一种思路,如果尝试联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成治疗等,从另一种角度去攻克肿瘤,或许会收获不错的效果。奥希替尼耐药后的治疗策略,需要综合去评估与制定。


发表自:医科院肿瘤医院李峻岭医生

历年共识展——2007

非小细胞肺癌孤立性转移处理

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