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商量人口在手術前给27名病者开展了贰回抗PD-1医

2019-11-10 12:53

挑战免疫肿瘤药物开发的研究人员对新型免疫治疗剂、功能性T细胞和体内肿瘤模型之间的相互作用进行建模。在介绍T细胞和免疫疗法的研究中,我们将探讨T细胞在临床前药物开发中的作用和分析。什么是T淋巴细胞T淋巴细胞属于细胞介导免疫的白细胞亚群。。其主要功能是杀死感染病毒的细胞,从而阻止病毒复制。这是通过在T细胞和靶细胞上表达的一个复杂的蛋白质网络来实现的。·这些蛋白质协调T淋巴细胞识别受感染的靶细胞,以及随后的T淋巴细胞激活。·识别是通过靶细胞呈现的病毒肽被T细胞作为外来细胞而识别。激活是通过刺激一个复杂的细胞表面网络、可溶配体以及细胞表面受体的信号分来实现。T淋巴细胞亚群及功能T细胞亚群依据细胞功能和细胞表面标记物定义。细胞表面标记物CD4突出辅助性T细胞,其作用是通过分泌广泛的细胞因子来协调免疫应答。CD8阳性细胞是杀伤性T细胞,然而调节性T调节的作用是通过表达FOXP3转录因子来抑制免疫应答。最后,记忆性T细胞负责建立长期记忆,并由此形成疫苗接种的基础。淋巴细胞还有其他亚型,每个亚型都可以协调和执行有效的细胞介导的免疫反应。癌症挟持调节系统抑制T淋巴细胞以上描述表明,T淋巴细胞似乎是抵御癌症的完美宿主防御。T淋巴细胞产生协调、效的细胞毒素反应,并且能够记住。但是,癌症仍然会发生。我们现在知道,癌症利用了许多旨在削弱免疫反应的调节系统——这就导致了目前被批准的免疫肿瘤抑制剂,针对所谓的检查点通路。(如针对PD-1,PD-L1和CTLA-4的抗体)了解新的实验疗法如何增强T淋巴细胞功能,对于癌症免疫疗法取得进展至关重要。很多临床前挑战即在于此。免疫系统完整的癌症同基因动物模型已被广泛用来阐明不同的肿瘤免疫治疗机制。临床前免疫治疗模型我们如何最好的利用这些模型?我们的目标是杀死癌症细胞,在动物研究中主要转化为%TGI。缩小肿瘤是好的目标,消除他们是好的理想,但是如何实现这个过程是另一回事儿。将免疫方面“冷”的肿瘤变“热”是一个主要目标。分析增强的癌细胞杀伤是否与T淋巴细胞激活、扩散与转移有关,并弄清哪种T淋巴细胞亚群受到了实验疗法的影响,可以帮助我们更好评估联合疗法的候选人。例如,联合两种药剂,一种增强T淋巴细胞迁移而另一种增强T淋巴细胞杀伤是值可取的。用流式细胞术监控免疫疗法PD端点与T淋巴细胞频谱对于免疫疗法的研究,这些药效的终点通常通过流式细胞术进行测定。多色的染色和圈门处理方法使得研究人员可以在肿瘤样本中描绘多种不同的细胞类型,包括完整的T淋巴细胞谱。细胞活化可以通过评估细胞因子的产生衡量,并通过分裂细胞中表达的标志物来衡量细胞增殖。为了全面评估肿瘤内的细胞群体,流式细胞术是不可替代的方法。免疫组织化学法维持空间结构但是,流式细胞法有一个弊端。为了便于分析,组织样本必须被加工成单细胞悬液。这个过程将消除样本中细胞的空间结构。因此,我们将无法分清“热”肿瘤与“冷”肿瘤,在后者当中,免疫细胞虽然存在,但是却被排斥在外。在这种情况下,利用组织学样本对肿瘤细胞的空间分布进行评估是一个好主意。免疫组织化学方法可以标记流式细胞术应用的所有的标志物,尽管没有那么高的通量产出,其优点是保持肿瘤中不同细胞群的空间导向。了解免疫系统加强免疫疗法免疫疗法是癌症治疗的间接方法;药物可以增强免疫细胞的功能,进而影响癌症。基于此,它超越%TGI,便于我们更好的了解如何在癌症免疫疗法中修复免疫系统

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CAR-T作为全新的肿瘤治疗方法在美国率先步入临床实际应用的商业化阶段。面对其治疗前景及临床实际应用中所带来的巨大挑战,美国着名的癌症中心 -- 纪念斯隆-凯特林癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,以下简称“MSKCC”)近日在纽约举办了“CAR-T细胞的临床应用”主题研讨大会。来自于全美600多位致力于CAR-T研发、生产与临床治疗的科学家及临床医学专家们参加了本次研讨。MSKCC是最早开展CAR-T临床研究及临床治疗病人最多的权威中心之一,同时也是诺华的CAR-T产品临床治疗中心。艾森作为MSKCC CAR-T肿瘤免疫治疗的重要合作方参加会议。同时受邀参加会议的国际CAR-T研发最前沿公司还有诺华、Kite Pharma、Juno Therapeutics 等。

一个人身上每天有数万亿个细胞在复制,在致癌物(吸烟、电离辐射、幽门螺杆菌等)影响下,每天约有50-100万个细胞在复制过程中可发生突变。有的突变细胞进一步变为癌细胞。

PD-1免疫治疗主要通过阻断肿瘤细胞PD-1/PD-L1信号通路,让免疫系统直接杀死癌症细胞,这种免疫疗法具有针对性,能抗击多种类型的肿瘤。近年来,以PD-1为代表的免疫疗法是一种新型的抗癌疗法,有一些研究成果。

CAR-T细胞免疫疗法是目前最热门的新型细胞疗法,因其在肿瘤上卓越的疗效和创新性,被《科学》杂志评为2013年最重要的科学突破。今年7月13日,FDA在全球首次批准诺华的CAR-T细胞做为“药”,治疗CD-19阳性淋巴细胞白血病。最近Kite Pharma的CAR-T “药”也获FDA批准上市。

人体内的免疫军团

Nat Med:一次抗PD-1治疗可以预测黑色素瘤病人预后!

虽然CAR-T细胞疗法在临床上展现出惊人的初始治疗效果,但随着治疗病人数的增加,CAR-T的临床治疗突显出巨大挑战。其一为治疗患者的肿瘤复发快,目前的治疗中位无进展生存期平均约为6个月;其二为治疗引起危机生命的毒副作用发生率高,细胞因子风暴综合症和中枢神经毒性的发生率分别为80%和50%。因此,如何优化CAR-T的治疗剂量、实时监测体内CAR-T细胞扩增、细胞因子释放及肿瘤靶抗原表达等来降低肿瘤复发及免疫原性和中枢神经毒副作用成为了此次大会的主要讨论议题。面对新的挑战,艾森在CAR-T细胞治疗进行个性化分析、定量效果,细胞因子释放评估以及和临床疗效建立相关性方面开展了系统研究。并正在和MDKCC进行紧密合作。

经过数千年的演化,人体已经形成一套精密的防御体系,建立了一个强大的免疫军团,储备着大量的精兵,时刻保护着我们,使我们远离癌症的侵袭。

doi:10.1038/s41591-019-0357-y

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其中骨髓是免疫军团的大本营,造血干细胞在这里分化出各种功能不同的免疫战士,他们有着自己的部队领地和岗位职责。主要有三支大军:

黑色素瘤病人对抗PD-1的疗法的免疫反应在治疗后很快就会发生,3周后就可以在血液中检测到反应性T淋巴细胞。但是研究人员并不清楚这种早期的基于血液的检测是否可以代表肿瘤微环境的变化。为此,来自宾夕法尼亚大学等单位的研究人员在III/IV期黑色素瘤病人身上进行了一项新辅助抗PD-1治疗的临床试验,发现在手术前进行一次辅助性抗PD-1治疗可以预测可手术切除的黑色素瘤病人的临床治疗效果,相关研究成果于近日发表在Nature Medicine上。

艾森副总裁Yama Abassi

核心军团:淋巴细胞

在实验开始之前研究人员猜想抗PD-1治疗后3周应该可以检测到肿瘤组织中的免疫系统的恢复,因此这种响应将与无疾病生存期相关。研究人员在手术前给27名病人进行了一次抗PD-1治疗,结果所有人体内都检测到了快速、强烈的抗肿瘤反应,其中8个病人甚至经历了完全有或者主要病理学响应,他们都处于无肿瘤的状态。

公司副总裁Yama Abassi博士和公司应用科学家Fabio Cerignoli博士分别在大会上做了题为《Establishment of Real-Time Potency Assays for CAR-T》和《In Vitro Monitoring of Immune Cell-mediated Cytolysis And Combination Therapies Through High Throughput Label-free Impedance-based Assay》的报告,详细介绍了通过艾森独创的RN系统(RTCA实时细胞检测系统和NovCyte流式细胞检测系统),建立一个同时实现免疫效应细胞杀伤功能的检测和细胞因子的检测方法,为评估CAR-T介导的抗肿瘤免疫治疗的临床疗效,预测可能由细胞因子引起的临床毒副作用提供评价参考。

T淋巴细胞 胸腺依赖性淋巴细胞,是血液和再循环中的主要淋巴细胞

Nat Med:肥胖竟可促进PD-1免疫检查点抑制剂治疗癌症

Yama Abassi博士表示,“通过联合运用实时细胞检测技术和流式细胞术,可同步实现对CAR-T细胞杀伤肿瘤靶细胞活性、细胞因子释放这一主要免疫原性副作用的实时、定量、无标记监测,对CAR-T细胞生产过程进行质量控制,为后续的治疗风险提供预测性指标;进而提高CAR-T细胞在生产过程中、给药前的有效性和安全性,大大降低CAR-T的开发成本。”

B淋巴细胞 在法氏囊或其同功器官内发育的细胞,受抗原刺激后可分化为产生抗体的浆细胞

doi:10.1038/s41591-018-0221-5

艾森自主研发的RTCA实时细胞检测系统和NovCyte流式细胞检测系统

NK细胞,LAK细胞 不需要抗原致敏的杀伤作用

在一项开创性的新研究中,来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员揭示了为什么肥胖会促进癌症生长,并同时又允许新的重磅炸弹免疫治疗药物更好地对抗相同的癌症。这些充满矛盾的发现为癌症医生在给癌症患者选择药物和其他治疗方法时提供了重要的新信息。相关研究结果于2018年11月12日在线发表在Nature Medicine期刊上。

诺华、GSK、梅奥诊所等上百家知名机构已经应用艾森的RTCA+Novocyte流式双技术平台进行了CAR-T细胞研究,成效显着。而这一整合技术平台在肿瘤免疫治疗研究领域的各个方向(NK细胞、T细胞、CAR-T、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体、BiTE等)均有巨大的应用潜力,为科研成果转化为临床应用提供了强大的工具。

辅助军团:抗原提呈

Murphy说,“这是违反直觉的,这是因为到目前为止,我们所有的研究都已显示肥胖导致更多的与免疫治疗相关的毒性。这会引发观念变革,这是因为当我们开展个人化治疗和研究身体质量指数时,它在某些情况下可能是不好的,在某些情况下可能是有益的。”

目前,艾森自主开发的这一技术已拥有20多项国际发明专利,获中国国家科技型中小企业技术创新奖,产品远销北美、欧洲和亚洲30多个国家的3000多家大型医药公司和着名研究机构。

单核-巨噬细胞 吞噬杀伤作用、呈递TD抗原,启动免疫应答、抗肿瘤作用、分泌生物活性介质

肥胖正达到大流行水平并成为多种癌症的主要风险因素。众所周知,它会加快癌症生长,促进癌症复发并恶化生存机会。肥胖也与免疫系统受损有关。之前利用免疫刺激性免疫治疗药物开展的研究已表明在肥胖动物模型和肥胖的人中,这些药物过度刺激免疫系统并引起严重的副作用。

DC细胞 是一群异质性的细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞

Cancer Res:联合靶向miR-146a和PD-1可增强抗肿瘤免疫有效治疗黑色素瘤

其他免疫细胞军团中性粒细胞、嗜酸/碱性粒细胞和肥大细胞、血小板、红细胞。

doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-1397

免疫接力战:第一棒--NK细胞!

microRNA是细胞内表达的一些小的非编码RNA,能够在转录后水平调节基因表达,并在多种癌症类型中调控免疫应答反应。最近来自德国弗莱堡大学医学中心的研究人员在黑色素瘤微环境中发现了一种microRNA能够抑制抗肿瘤免疫应答,同时提出了治疗黑色素瘤的新策略。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

我们体内的免疫战斗和电影中演绎的抗敌战争如出一辙,像一场接力赛一样,需要三支大军明确分工,制定缜密的作战计划,协同作战,一举歼灭敌人。

在这项研究中,研究人员发现miR-146a能够作为免疫激活的负调控因子发挥类似免疫检查点分子的作用。研究表明miR-146a在黑色素瘤微环境组织中存在表达水平增加,miR-146a敲除小鼠存活更久并且相比野生型黑色素瘤荷瘤小鼠形成的转移灶更少。

而在与癌细胞较量这场战争中,首当其冲的是自然杀伤细胞,它是第一个到达肿瘤微环境直接杀伤癌细胞,同时分泌秘密武器趋化因子,募集树突细胞(CD103 +DC)。然后,活化的树突细胞携带肿瘤抗原到淋巴结,将癌细胞的特征呈递给杀手T细胞。T细胞再赶往战场与NK细胞一起杀灭癌细胞。

Science:用于评估PD-1免疫检查点阻断疗法临床反应的通用生物标志物

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靶向程序性细胞死亡蛋白-1轴的免疫疗法在多种癌症类型中引发持久的抗肿瘤反应。然而,不同癌症患者的临床反应各不相同,而且预测临床反应的生物标志物可能有助于鉴定出获得最大治疗益处的患者。经过临床验证的预测患者对抗PD-1单抗药物派姆单抗作出反应的生物标志物包括特定癌症中的PD-1配体1表达和与肿瘤类型无关的高微卫星不稳定性。

免疫接力赛

肿瘤突变负荷和T细胞炎性基因表达谱是新出现的预测派姆单抗疗效的生物标志物。PD-L1和GEP都是指示T细胞炎性肿瘤微环境的炎性生物标志物,而TMB和MSI-H是由体细胞肿瘤突变产生的肿瘤抗原性的间接评价指标。然而,这两类生物标志物之间的关系尚未得到很好的描述。

初识杀癌效果最强的NK细胞

Nature:NK细胞能够显著提高PD-1免疫治疗应答率和癌症生存率

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发表在Nature Medicine上的一项重量级研究中,加州大学旧金山分校(UCSF)的Matthew F Krummel教授团队发现了人类癌症患者的一个关键生物学通路,而这一通路似乎可以引发免疫系统对检查点抑制剂治疗的成功应答。研究包括人类肿瘤样本的初步观察结果,小鼠模型中的机制研究以及其他患者样本的确认,可以更好地帮助临床医生预测哪些患者自然会从这些有前途的新疗法中受益,更重要的是,还可能改变另外一部分患者的免疫应答,让更多的人从这类免疫疗法中受益。

NK细胞

正常情况下,T细胞中的“刹车”是为了阻止它们攻击自身组织的,但癌细胞通常会通过激活T细胞中的“刹车”来逃避免疫系统的追踪。检查点抑制剂药物通过切断这些“刹车”,则可以“唤醒”免疫系统,对癌细胞发起攻击,并成功地消除了大约20

全称:自然杀伤细胞

  • 40 %的黑色素瘤和某些其他癌症类型患者的恶性肿瘤。

功能:NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体、同种异体移植的器官、组织等。

Nature:重磅!揭示癌细胞抑制抗肿瘤免疫反应新机制-从远处释放携带PD-L1的外泌体

NK细胞全名自然杀伤细胞(Natural Killer cell,NK),在核心的细胞军团中与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞较大,含有胞浆颗粒,故称大颗粒淋巴细胞。它有三个最大的特点:

doi:10.1038/s41586-018-0392-8

第一,它是人体与生俱来的免疫系统,绝对是走在最前方的战士,几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。

癌细胞并不仅仅是一群生长失去控制的细胞;为了自身的生存,它们积极地参与与免疫系统之间的斗争。能够逃避免疫系统检测是癌症的一种特征。在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现癌细胞释放生物“无人机”---在血液中循环的被称作外泌体的小囊泡,这些小囊泡携带着PD-L1蛋白,这种蛋白导致T细胞在到达肿瘤并进行战斗之前精疲力竭---来协助这种斗争。尽管这项研究主要针对转移性黑色素瘤,但是这些研究人员发现乳腺癌和肺癌也会释放携带着PD-L1的外泌体。

第二,具有广谱的抗肿瘤作用,不需要肿瘤特异性识别,且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体抑制活性限制。启动时间最快,而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。

这项研究以一种颠覆现有观念的方式展示了癌症如何采取一种系统性方法来抑制免疫系统。此外,它还指出了一种新方法来预测哪些癌症患者会对通过破坏免疫抑制来抵抗肿瘤的抗PD1疗法作出反应,并提供一种追踪这类疗法治疗效果的方法。

第三,情况反馈及时,一旦发现“敌情”,迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

Guo说,“对许多转移性黑色素瘤患者来说,免疫疗法可以挽救生命,但是大约70%的这些患者没有作出反应。这类疗法费用昂贵并且具有毒副作用,因此了解哪些患者会作出反应将是有帮助的。鉴定血液中的生物标志物可能有助于及早预测哪些患者会作出反应,以及随后可能为患者及其医生提供一种监测治疗效果的方法。”

因此,杀癌效果强大。

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