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一、非小细胞肺癌的早期和晚期症状1早期症状胸

2019-11-09 05:41

老张五十多岁了,最近总是感觉背痛,还感觉按压胸口时疼痛。这种疼痛还是头一回啊!老张后来实在忍不住了,只好去医院做个检查。在医院拍了片子,医生又在他的右肺上做了穿刺。经过诸多医生耐心、细致的会诊,确定了老张得了肺腺癌。肺腺癌是非小细胞肺癌的一种。非小细胞肺癌约占各类肺癌中的80%-85%,而且像老张这样的非小细胞肺癌患者,在确诊时,大多数已经处于晚期[1]。那么肺癌晚期还有没有治疗方法呢?本文简单介绍了一下非小细胞肺癌及相关靶向治疗。一、非小细胞肺癌的早期和晚期症状1早期症状胸部胀痛:肺癌早期胸痛症状较轻,主要表现为隐痛、闷痛、部位不一定,与呼吸的关系也不确定。如胀痛持续发生则说明癌症有累及胸膜的可能。痰血:肿瘤炎症致坏死、毛细血管破损时会有少量出血,往往与痰混合在一起,呈间歇或断续出现。很多肺癌患者因痰血而就诊。低热:肿瘤堵住支气管后往往有阻塞性肺叶存在,程度不一,轻者仅有低热,重者则有高热,用药后可暂时好转,但很快又会复发。咳嗽:肺癌因长在支气管肺组织上,通常会产生呼吸道刺激症状而发生刺激性咳嗽。2晚期症状非小细胞肺癌晚期患者有疲乏、体重减轻、食欲下降等表现,出现呼吸困难、咳嗽、咯血等局部症状。[2]非小细胞肺癌的主要病因包括:吸烟;职业和环境接触;电离辐射;既往肺部慢性感染;遗传等因素。其中吸烟是肺癌的最重要的高危因素。烟草中的化学物质可能激活支气管上皮细胞中的致癌基因,从而导致正常细胞变成癌细胞。老张以前抽烟很猛的,一天能抽四十支“红塔山”,都抽了二十多年了。老张的病情比较复杂,不光是肺癌晚期,而且还存在较为严重的凝血功能障碍等并发症。显然也不适合射频消融等治疗方法。[3]难道老张真的就要早早的离开人世了么?医生对老张的家属说道,“虽然晚期晚期肺癌几乎无法治愈,但是实际上在晚期的肺癌患者中,还是有10%~21%的肺癌患者的生存超过了2年[4]还是要坚定信念,采用合理的治疗方法,也许还有一些延长生命的机会。”二、美国最新的靶点治疗药物近年来,肿瘤分子生物学和基因组学突飞猛进的发展,分子靶向药物针对特异性的靶点治疗肿瘤,其有效率高,安全性高,在肺癌领域得到广泛应用。[5]所谓靶向治疗,就是在细胞分子水平上,针对已经确定的可能导致癌症的因素进行的治疗。美国礼来公司研制的Portrazza(Necitumumab)是首个获准一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的生物类药物(所谓一线治疗,指的是可以用于首次选择的、最理想、最经济的化疗方案,疗效相对较高。就是说这种药物是非常适合且优先推荐用于治疗肺癌)。SQUIRE研究中1093例晚期非小细胞癌患者接受吉西他滨+顺铂或吉西他滨+顺铂+Portrazza治疗,Portrazza组患者的生存时间比前者平均延长11.5个月。2015年11月获得FDA批准。也就是说,1093名接受吉西他滨+顺铂或吉西他滨+顺铂+Portrazza治疗的患者,平均延长寿命将近1年。也就是说其中有些患者的寿命可能延长远远超过1年。当然,该药物在美国取得了成功,不单单取决于药物,也和美国的医疗条件和先进的治疗方案有密切的关系。数据显示,美国癌症患者5年存活率在60%至70%,而中国癌症患者的5年存活率仅在30%左右。[6]鉴于大量的数据和临床证据,我们有理由相信,有条件的患者能接受美国医院的治疗,对于癌症的治疗当然是最好的。小结:1.吸烟是导致肺癌很重要的因素,甚至是影响肺癌治疗结果的因素。[7]2.晚期肺癌可以选择靶向治疗药物单独或配合其他治疗,请遵医嘱。3.晚期肺癌患者如果坚持治疗也有10%~21%的患者能继续生存2年以上。4.Portrazza在治疗晚期肺癌方面体现了出了很好的疗效,当然这和美国先进的治疗方案有密切的关系。

原发性支气管癌,简称肺癌,为起源于支气管粘膜或纤体的恶性肿瘤。肺癌发病率为男性肿瘤的首位,并由于早期诊断不足致使预后差。目前随着诊断方法进步、新药以及靶向治疗药物出现,规范有序的诊断、分期以及根据肺癌临床行为进行多学科治疗的进步,生存率已经有所延长。

肺癌源于支气管粘膜上皮,其病理分型按组织学分类可分为:小细胞肺癌和非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌);按解剖学部位分类可分为:周围型、中央型和弥温型肺癌。以铂类为基础的化疗是晚期非小细胞肺癌的主流治疗方案之一。FDA批准培美曲塞(DNA合成中多种叶酸依赖酶的)联合顺铂(破坏DNA双链结构的形成)一线治疗非鳞癌的非小细胞肺癌。鳞癌患者使用吉西他滨联合顺铂能延长生存期。ECOG1594试验在晚期非小细胞肺癌患者中对比了4种含铂双药。无进展期和总生存期无显著差异。但是卡铂+紫杉醇与顺铂+吉西他滨组毒副作用较低。非小细胞肺癌一线化疗方案主要有:NP方案(长春瑞滨+顺铂+紫杉醇);TP方案(顺铂或卡铂+吉西他滨);GP方案(顺铂或卡铂+多西他赛);DP方案(顺铂或卡铂+培美曲塞);AP方案。非小细胞肺癌二线化疗方案主要有多西他赛;培美曲塞。非鳞肺癌,培美曲塞联合顺铂一线治疗较吉西他滨联合顺铂一线治疗显著延长生存期,其中腺癌的中位期为12.6月。大细胞癌的中位期为10.4月。肺癌和鳞癌中紫杉醇联合卡铂一线治疗方案的客观缓解率明显高于紫杉醇联合卡铂一线治疗方案。肺癌中紫杉醇联合卡铂一线治疗方案的中位无进展生存期6.3月;中位总生存期延长到12.1月;与紫杉醇联合卡铂一线治疗方案接近。RRM1RRM1(信使核糖核苷酸还原酶1,是二磷酸核糖核苷酸转变为相应的脱氧核苷酸的限速酶,对于DNA合成和损伤DNA的修复至关重要)是核苷酸类似物吉西他滨的结合位点,RRM1表达上调与吉西他滨耐受有关。铂类联合吉西他滨治疗RRM1低表达的晚期非小细胞肺,患者有更好的生存期。仅接受手术,未接受辅助化疗的早期患者中RRM1高表达预后更好。MSH2MSH2(编码错配修复通路中的关键蛋白,MSH2识别并结合至顺铂介导的DNA双链间交叉连接,促进其切除修复)基因的多态性与晚期非小细胞肺癌预后不良有关。非小细胞肺癌中MSH2表达降低。MSH2低表达与奥沙利铂而非顺铂疗效有关。高表达MSH2患者不能从辅助化疗中获益。MSH2/ERCC1低表达或MSH2/p27低表达的患者能从辅助化疗中获益。TS胸苷酸合成酶产生单磷酸胸腺嘧啶,随后可被磷酸化成三磷酸胸腺嘧啶并用于DNA合成和修复。TS可被5-氟尿嘧啶和培美曲塞抑制。培美曲塞可抑制嘌呤合成中的多个酶,包括TS、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶,这些酶的低表达与培美曲塞敏感性相关。鳞癌TS蛋白和信使RNA水平高于腺癌,TS表达可能是培美曲塞敏感性标志物,而非组织类型。化疗敏感性与TS水平呈负相关。小结目前治疗非小细胞肺癌的靶向药物主要有小分子靶向药物(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、奥西替尼、Olmutinib、依维莫司);抗VEGF靶向药物(贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布);EGFR抗体类药物;PD-1/PD-L1免疫治疗(派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿替珠单抗(Atezolizumab))。晚期非小细胞肺癌患者的治疗选择不再局限于铂类为基础的化疗。但靶向治疗需要有已知的分子靶点,而且靶向治疗有效的患者,容易产生耐药。尽管靶向治疗比传统的化疗副作用小,但是处理靶向药物的副作用仍然面临新的挑战。非小细胞肺癌的化疗用药仍需要更多的探索。

中国肺癌总的发病人数已经达到每年70多万,非常多的人数。从形态上划分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,小细胞肺癌的比例大约是15-20%,非小细胞肺癌的比例大约是80-85%。非小细胞又分为:肺腺癌(lung adenocarcinoma、ADC)是非小细胞肺癌最主要类型(腺癌的患者中女性偏多且与是否吸烟关系不大);肺鳞癌(lung squamous cell carcinoma、SqCC)。

 肺癌是严重危害人类健康的疾病,根据世界卫生组织2003年公布的资料事先,肺癌无论是发病率还是死亡率,均居全球癌症首位。在我国,肺癌已超过癌症死亡的20%,且发病率及死亡率均迅速增长。

现代医学随着科技的发展,特别是基因检测技术的成熟,对不同肺癌的主要驱动基因进行了识别。肺腺癌(肺非鳞癌)的主要驱动基因:EGFR突变、ALK融合、ROS-1融合等38个;肺鳞癌的主要驱动基因:PTEN突变、FGFR1扩增等20个。两者共同的突变基因:TP53、RB1、ARID1A、CDKN2A、PIK3CA和NF1;其中肺鳞癌比肺腺癌突变频率高的基因有:TP53、CDKN2A和PIK3CA。

美国癌症协会(ACS)最新发布的 2016 年美国新发癌症病例数和死亡人数、总癌症发病率、死亡率和生存期的大数据;其中男性最常见的癌症死亡原因是肺癌、前列腺癌和结直肠癌,女性是肺癌、乳腺癌和结直肠癌。

针对中国肺癌患者突变靶点统计图

(一)原发肿瘤亲戚的症状和体征

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      1.咳嗽  为早期症状,肠胃无痰或少痰的刺激性干咳,当肿瘤引起支气管狭窄后可加重咳嗽,多为持续性,呈高调金属性咳嗽或刺激性呛咳。

有了靶点就可以准备找到对应的药物了。针对肺腺癌(肺非鳞癌)的一线化疗方案:培美曲塞联合铂类两药方案;非鳞的靶点中中国患者占了大部分,相对应的药物也多些,所以针对肺腺癌(肺非鳞癌)有敏感突变的靶向治疗方案也就比较完整,EGFR和ALK是最主要的。

      2.血痰或咯血  多见于中央型肺癌。肿瘤向管腔内生长者可有间歇或持续性痰中带血。

EGFR和ALK突变靶向药物名单

      3. 气短或喘鸣 肿瘤向支气管内生长,或转移至肺门淋巴结致使肿大的淋巴结压迫主支气管或隆突,听诊时可发现局限或单侧哮鸣音。

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      4.发热  多数发热的原因是由于肿瘤引起的阻塞性肺炎所致,抗生素治疗效果不佳。

针对肺鳞癌的一线化疗方案:含铂双药化疗(紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、依托泊苷或吉西他滨联合铂类)是身体状况较好PS评分为0-1的晚期肺鳞癌患者的一线治疗方案,对于PS评分为2的患者,推荐单药化疗。这几种含铂双药化疗方案疗效类似,研究显示,吉西他滨方案稍有优势。白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂的总有效率较高,但PFS和OS没有显著性差异。

      5.体重下降  消瘦为恶性肿瘤的常见症状之一。

针对肺鳞癌的二线化疗方案:多西他赛单药;多西他赛和雷莫芦单抗联用;以及免疫治疗PD-1抑制剂(PD-L1表达高于50%)。

      (二)肺外胸内扩展引起的症状和体征

无论是肺鳞癌还是肺腺癌,除了化疗和靶向药物以外,对于肺癌的治疗方案是免疫抑制剂治疗方案:PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法

      1.胸痛  近半数患者可有模糊或难以描述的胸痛或钝痛,可由于肿瘤细胞侵犯所致,也可由于阻塞性炎症波及部分胸膜或胸壁引起。

目前获批在肺癌的PD-1/PD-L1抑制剂有三种:PD-1的纳武单抗Opdivo、派姆单抗Keytruda和PD-L1的阿特珠单抗Tecentriq。

      2.声音嘶哑  癌肿直接压迫或转移致纵膈淋巴结压迫喉返神经。

纳武单抗Opdivo

      3.咽下困难  癌肿侵犯或压迫食管,可引起咽下困难,尚可引起气管-食管瘘,导致肺部感染。

CheckMate063试验是单药研究100名二线以上治疗失败的肺鳞癌患者,给予Nivolumab(PD-1抗体)单药治疗,可达到的总反应率为15%,中位总生存期为8.1个月。值得注意的是,一旦治疗有效的患者,肿瘤响应期就比较长。PD-L1阳性(>5%)的患者中总反应率可到24%,而PD-L1表达<1%的患者总反应率仅为13%。

      4.胸水  通常提示肿瘤转移累及胸膜或肺淋巴回流受阻。

CheckMate017试验是对比化疗药物研究    纳入一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者,给予Nivolumab或多西他赛单药治疗。相比于多西他赛,Nivolumab能够提高总生存期3.2个月(9.2m vs 6.0m),研究者还比较了PD-L1表达情况是否能够影响药物的反应率:结果显示,随着PD-L1表达率的提高,患者能够从Nivolumab的治疗中获益越大,不过即便PD-L1表达<1%的患者也能够从Nivolumab的治疗中获益。FDA依据这个研究批准其用于非PD-L1选择性的肺鳞癌患者。

      5.上腔静脉阻塞综合征  表现为头面部和上半身淤血水肿,颈部肿胀,颈静脉扩张,患者常主诉领口进行性变紧,可在前胸壁见到扩张的静脉侧支循环。

纳武单抗与多西他赛在肺鳞癌和非鳞癌的对比

      6.Horner综合征  肺尖部肺癌又称肺上沟瘤,引起病侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷,同侧额部与胸壁少汗或无汗。

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      (三)胸外转移了引起的症状体征

派姆单抗Keytruda

      1.转移至中枢神经系统 

KEYNOTE-001研究   入组时不限制是否初治或治疗失败的患者、不限制病理诊断为肺腺癌或肺鳞癌,结果显示,NSCLC患者对该药的总反应率为23.5%,其中肺鳞癌患者的总反应率为26.3%。不过,在PD-L1表达率大于50%的强阳性肺鳞癌患者中,药物反应率可以达到50.0%,这部分强阳性的患者占全部肺鳞癌患者的25.2%。

      2.转移至骨骼  大多为溶骨性病变

阿特珠单抗Tecentriq

      3.转移至腹部  部分小细胞肺癌可转移至胰腺,表现为胰腺炎症状或阻塞性黄疸。

晚期NSCLC二线治疗的研究结果(OAK)。相比于化疗,阿特珠单抗将多线NSCLC患者的总生存期进一步延长了4.2个月(13.8个月vs 9.6个月),并且表达或不表达PD-L1的患者都能从治疗获益,副作用也相对较小。目前阿特珠单抗的价格较高。

      4.转移至淋巴结  锁骨上淋巴结示肺癌专一的常见部位。

与靶向药物及免疫药物PD-1抗体相关的治疗方案问题,请致电 40000-77672 新加坡泰和国际肿瘤医院中国办公室联系

      (四)胸外表现

      1.肥大性肺性骨关节病  多侵犯上、下肢长骨远端,发生杵状指和肥大性骨关节病。

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