您的位置:澳门皇冠金沙网站-澳门金莎娱乐手机版 > 科技产品 > 在由于细胞浆/肌浆网钙穿梭相当导致的灵魂病

在由于细胞浆/肌浆网钙穿梭相当导致的灵魂病

2019-10-05 11:24

心脏搏动过程中,心肌细胞中钙离子在细胞浆与肌浆网之间穿梭是实现心肌兴奋-收缩耦联的关键步骤,这一过程发生紊乱会导致包括心衰在内的诸多心脏疾病。因此,在由于细胞浆/肌浆网钙穿梭异常导致的心脏疾病治疗中,恢复心肌细胞的钙稳态是一种非常诱人的药物研发策略。心肌细胞中,SERCA2a是一个位于肌浆网上的钙-ATP酶,其主要功能是通过水解ATP介导钙离子从细胞浆到肌浆网内的转运,从而控制心肌舒张。在成熟的小鼠心肌细胞中,大约95%的胞浆钙离子是由SERCA2a重新回收到肌浆网内的。SERCA2a表达量或活性降低都延迟会肌浆网对钙离子的重回收,进而导致肌肉舒张/收缩减弱。因此,以SERCA2a为分子靶点恢复心肌细胞钙稳态、进而治疗心衰等心脏疾病具有非常大的前景。然而,SERCA2a功能调控机制到目前为止尚不十分清楚,而此类调控机制的解析有助于为以SERCA2a为靶点进行药物研发提供新思路。

6月2日,国际学术期刊《细胞死亡与分化》(Cell death and Differentiation)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院章海兵研究组的最新研究成果RIP1 kinase activity-dependent roles in embryonic development of Fadd-deficient mice。该研究揭示了细胞生死的关键因子RIP1的激酶活性在调控胚胎发育过程中的细胞死亡与炎症的新机制。

6月2日,国际学术期刊Cell death and Differentiation在线发表了中国科学院上海生命科学研究院章海兵研究组的最新研究成果RIP1 kinase activity-dependent roles in embryonic development of Fadd-deficient mice。该研究揭示了细胞生死的关键因子RIP1的激酶活性在调控胚胎发育过程中的细胞死亡与炎症的新机制。

6月1日,EMBO Journal 杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所王志珍课题组的研究论文:Secretory kinase Fam20C tunes endoplasmic reticulum redox state via phosphorylation of Ero1a在由于细胞浆/肌浆网钙穿梭相当导致的灵魂病痛医治中,为内质网等分泌门路细胞器的条件和意义的调节提供了新的体制。。该研究发现分泌途径激酶Fam20C可通过磷酸化内质网巯基氧化酶Ero1a来调控内质网的氧化还原稳态,首次建立了蛋白质的磷酸化修饰与氧化折叠之间的联系;为内质网等分泌途径细胞器的环境和功能的调控提供了新的机制;揭示了蛋白质磷酸化修饰新的生物学功能。

2018年12 月19日,模式动物研究所陈帅教授课题组在国际主流期刊《Circulation Research》上在线发表题为“SPEG Controls Calcium Re-uptake Into The Sarcoplasmic Reticulum Through Regulating SERCA2a By Its Second Kinase-Domain ”的论文。该研究从蛋白质组学入手,发现SERCA2a可以与横纹肌特异性表达的蛋白激酶相互作用;通过一系列深入研究证明了SPEG是SERCA2a的一个全新调控因子,可调控钙离子在细胞浆与肌浆网之间的穿梭。这项研究揭示了心脏钙稳态调控的一种新机制,为钙稳态异常导致的心脏疾病的发病机理及治疗提供了新思路。

细胞的生存与死亡是生物体最基本的调控活动。受体相互作用蛋白激酶-1 被发现不仅是介导细胞存活信号通路的关键因子,也是促进细胞程序性死亡的重要调控因子。RIP1在不同条件下的缺失,导致了包括成体出生后死亡、造血系统缺陷、免疫细胞发育缺陷、皮肤炎症和肠道炎症等多重组织器官的显着表型。RIP1结构上包含有一个激酶结构域、一个RIP互作结构域和一个死亡结构域。尽管对RIP1调控细胞不同信号通路的机制已有很多研究,但各个结构域在调控这些互相矛盾的功能中的作用机制还不是很清楚。

细胞的生存与死亡是生物体最基本的生命活动。受体相互作用蛋白激酶-1 被发现不仅是介导细胞存活信号通路的关键因子,也是促进细胞程序性死亡的重要调控因子。RIP1在不同条件下的缺失,导致了包括成体出生后死亡、造血系统缺陷、免疫细胞发育缺陷、皮肤炎症和肠道炎症等多重组织器官的显著表型。RIP1结构上包含有一个激酶结构域、一个RIP互作结构域和一个死亡结构域。尽管对RIP1调控细胞不同信号通路的机制已有很多研究,但各个结构域在调控这些互相矛盾的功能中的作用机制还不是很清楚。

人基因组编码的蛋白中约有30%是磷酸化蛋白。作为重要的翻译后修饰,蛋白磷酸化调节细胞生命活动的几乎所有方面。自1883年首个磷酸化蛋白酪蛋白被报道以来,有关磷酸化的研究主要集中在细胞质和细胞核中,直到2012年才发现第一个分泌途径中的蛋白激酶Fam20C,正是催化酪蛋白磷酸化的激酶。Fam20C能够催化100多种分泌到胞外的蛋白的磷酸化,其功能缺陷与骨发育不良疾病雷恩综合症密切相关。然而,Fam20C对内质网等分泌途径细胞器功能的研究几乎是空白。

SPEG属于肌球蛋白轻链激酶亚组钙调蛋白激酶丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员。其C端含有两个串联的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域,其第一个激酶结构域与MLCK亚组的其他成员具有更高的同源性。之前有研究表明,SPEG不仅是心脏发育所必需的、也是维持成年小鼠心脏功能所必不可少的;但是到目前为止仍然不清楚SPEG是如何来调控心脏功能的。

在研究员章海兵的指导下,博士研究生刘永波、范存先等通过构建RIP1激酶结构域不同关键位点突变的小鼠,发现激酶活性的缺失不影响成体小鼠的正常生存,但体内体外实验均证实RIP1激酶活性的降低会特异性地阻断细胞程序性坏死的发生。之前研究发现细胞凋亡基因FADD的缺失导致的胚胎致死是细胞程序性坏死依赖的,即RIP1、RIP3或MLKL的敲除能够挽救FADD敲除小鼠的胚胎发育致死。因此研究人员利用RIP1激酶结构域不同位点突变小鼠与FADD敲除小鼠交配,意外发现RIP1激酶结构域中不同关键位点的突变在抑制FADD敲除小鼠的胚胎致死及介导炎症中的作用不同。进一步对其机制探究,发现RIP1激酶结构域中不同关键位点突变导致其激酶活性缺失程度不一致,从而导致了RIP3、MLKL的磷酸化及多聚化减弱而阻断细胞程序性坏死的程度不同。此外,该研究还发现在FADD缺失条件下,RIP1激酶活性的降低还能诱导胚胎发育过程中过度炎症的产生。RIP1的激酶活性小分子抑制剂Nec-1已经在包括神经退行性疾病等多种疾病的临床研究阶段,这一研究为进一步开发针对RIP1不同激酶活性位点的药物提供理论依据及动物模型。

在研究员章海兵的指导下,博士研究生刘永波、范存先等通过构建RIP1激酶结构域不同关键位点突变的小鼠,发现激酶活性的缺失不影响成体小鼠的正常生存,但体内体外实验均证实RIP1激酶活性的降低会特异性地阻断细胞程序性坏死的发生。之前研究发现细胞凋亡基因FADD的缺失导致的胚胎致死是细胞程序性坏死依赖的,即RIP1、RIP3或MLKL的敲除能够挽救FADD敲除小鼠的胚胎发育致死。因此研究人员利用RIP1激酶结构域不同位点突变小鼠与FADD敲除小鼠交配,意外发现RIP1激酶结构域中不同关键位点的突变在抑制FADD敲除小鼠的胚胎致死及介导炎症中的作用不同。进一步对其机制探究,发现RIP1激酶结构域中不同关键位点突变导致其激酶活性缺失程度不一致,从而导致了RIP3、MLKL的磷酸化及多聚化减弱而阻断细胞程序性坏死的程度不同。此外,该研究还发现在FADD缺失条件下,RIP1激酶活性的降低还能诱导胚胎发育过程中过度炎症的产生。RIP1的激酶活性小分子抑制剂Nec-1已经在包括神经退行性疾病等多种疾病的临床研究阶段,这一研究为进一步开发针对RIP1不同激酶活性位点的药物提供理论依据及动物模型。

王志珍课题组长期研究内质网中蛋白质二硫键形成及氧化还原稳态维持的机制。该研究首先通过相互作用蛋白组学方法发现Fam20C和349个定位于内质网和高尔基体的蛋白质有相互作用,蛋白质折叠通路的许多关键酶被高度富集。利用定位在内质网的氧化还原敏感的荧光蛋白探针(superfolded-roGFP-iEER)观察到Fam20C基因敲除的细胞内质网处于更加还原的状态。进一步研究发现,真核细胞内质网中负责催化二硫键形成最关键的巯基氧化酶Ero1a的145位丝氨酸可发生磷酸化修饰,并鉴定其激酶就是Fam20C。磷酸化的Ero1a在体内和体外均表现更高的氧化酶活力,这是一种与已知的调控二硫键“开关”完全不同的调节Ero1a酶活力的方式。研究人员还发现,Fam20C是在高尔基体中催化Ero1a磷酸化,磷酸化的Ero1a被分子伴侣ERp44以巯基滞留的方式返回内质网中执行功能。这也回答了为什么在内质网发挥功能的Ero1a却没有内质网滞留序列这个长期没有回答的问题。有趣的是,在低氧胁迫、还原应激以及分泌蛋白合成旺盛的哺乳期小鼠乳腺组织中,Ero1a的磷酸化水平均显著上调,从生理和整体水平上揭示了Ero1a磷酸化与内质网蛋白质氧化折叠的紧密联系。

本文由澳门皇冠金沙网站-澳门金莎娱乐手机版发布于科技产品,转载请注明出处:在由于细胞浆/肌浆网钙穿梭相当导致的灵魂病

关键词:

  • 上一篇:没有了
  • 下一篇:没有了