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而是方今大家并不精通衰老是怎么样推进神经退

2019-11-25 16:48
人类能否打开衰老研究的“黑箱”
专家表示对抗衰老的“单细胞技术”最受期待

几十年来,研究人员一直致力于揭示神经退行性疾病的原因,神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏症和帕金森症在内的一系列破坏性疾病,包括神经元和神经系统功能的逐渐丧失。近年来,已发现许多因素,从基因突变到病毒感染,都有助于这些疾病的发展。然而,年龄仍是几乎所有神经退行性疾病的主要危险因素。准确理解衰老与神经变性之间的联系仍然难以捉摸,但哈佛医学院的研究现在提供了新的线索。研究小组在8月23日发表在Cell上的一项研究中描述了衰老与肌萎缩侧索硬化症的主要遗传原因之间的分子联系的发现,这两种相关的神经退行性疾病具有共同遗传风险因素。

神经退行性疾病,包括阿茨海默症、脊髓侧索硬化、额颞叶痴呆等,都是与衰老相关的疾病。神经退行性疾病给患者以及家庭带来巨大的痛苦与负担,然而目前世界范围内还没有任何一种药物能够有效治疗神经退行性疾病。随着生活水平的提高和平均寿命的延长,该类疾病的患病人数会显著上升。世界卫生组织预测,到2040年,神经退行性疾病将会取代癌症,成为人类第二大致死疾病。但是目前我们并不了解衰老是如何促进神经退行性疾病的发生的。所以衰老促进神经退行性疾病的分子机理是目前神经科学研究的重点课题之一。

■本报记者 甘晓

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神经退行性疾病与基因突变有着密切的关联。通过大量的测序分析发现,多种基因的突变,例如OptineurinTbk1等,与神经退行性疾病的发生有着很强的风险关联。但是并不清楚这些基因突变是如何与衰老相互作用来诱导神经退行性疾病的发生,这为开发治疗神经退行性疾病的药物和方法带来了很大困难。

最近,长期致力于“渐冻症”治疗与研究的北京协和医院神经科主任崔丽英接诊了一名患者。“哥哥几年前确诊,弟弟出现症状后,这次老父亲又带着他来看病。”她在近日召开的香山科学会议第647次学术讨论会上,向与会专家提到这个病例。

研究人员说,研究结果揭示了治疗这些和其他神经退行性疾病的可能的新靶点。“我们的研究首次描述了将衰老与神经变性联系起来的分子事件,”高级研究作者,Junms Yuan,HMS Elizabeth D. Hay细胞生物学教授说。“这些见解是了解衰老使个体易患神经变性机制的重要一步。”结果还强调需要更好地了解衰老背景下神经退行性疾病的生物学。“神经退行性疾病的实验室模型往往缺少元素,这是年龄的贡献,”袁说。“我们必须更好地了解整个过程,而不仅仅是其孤立的组成部分,以更好地指导临床试验,并提高我们找到有效治疗这些破坏性疾病的机会。”

中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的美国科学院院士袁钧瑛,作为细胞程序性死亡领域的奠基人,长期从事细胞程序性死亡的分子机制以及神经退行性疾病的致病机理的研究。该课题组经过多年研究,发现了细胞死亡信号通路中的关键调节因子RIPK1在神经退行性疾病中的重要作用。RIPK1是“受体作用蛋白激酶”家族成员之一,负责细胞凋亡、细胞坏死、细胞炎症等重要生理过程的开启与调控。袁钧瑛课题组多年的研究发现,RIPK1的活化可以在神经退行性疾病小鼠模型中以及人类阿茨海默症和脊髓侧索硬化的疾病样本中检测到。同时,抑制RIPK1活性可以减轻神经退行性疾病小鼠模型中的炎症及神经细胞死亡。

“这两个患者都是50多岁发病,携带特定的基因突变,意味着有遗传因素。那么,这个基因是如何起作用的?现有针对其他致病因素的药物如何在这类患者身上发挥作用?同时我们还看到绝大部分‘散发’的案例,病因又是什么?中国和其他国家患者统计规律差异背后的原因是什么?”此次会议上,面对多位基础研究者,崔丽英抛出了她心中的疑问。

RIP救援

在最近一期的《细胞》(Cell)杂志上,袁钧瑛发表了题为TBK1 suppresses RIPK1-driven apoptosis and inflammation during development and in aging 的文章。该研究发现,ALS风险基因TBK1能够直接结合到细胞死亡复合物中磷酸化修饰RIPK1,进而抑制RIPK1的激活以及伴随细胞程序性死亡。在TBK1缺失的情况下,RIPK1从被抑制的状态中得以解脱,因此在肿瘤坏死因子的刺激下更容易激活并引发细胞死亡。这一现象完美阐释了TBK1缺失小鼠胚胎致死的原因。当RIPK1激酶活性缺失(RIPK1 D138N)的时候,TBK1缺失的小鼠便能很好地存活。RIPK1作为死亡信号调控的关键因子,其活性受到多种蛋白的调节。作者通过分析发现了一个有趣的现象,即另外一个RIPK1的抑制因子TAK1在TBK1缺失的时候活性增加,增强了对RIPK1的抑制作用,从而在一定程度上弥补了TBK1缺失导致的后果。

作为临床医生,崔丽英不仅为患者的遭遇感到揪心,更期待对渐冻症的病因和治疗手段开展深入研究。

ALS也称为Lou Gehrig病,是一种以运动神经元逐渐死亡为特征的渐进性无法治愈的疾病。它与FTD具有一些临床和遗传特征,其特征在于早期和快速发作的痴呆。大约十分之一的患有这两种疾病的患者携带基因突变,导致称为TBK1的蛋白质的部分功能障碍。包括袁和同事在内的先前研究表明,TBK1参与了程序性细胞死亡和神经炎症的一种形式,神经炎症是神经退行性疾病的标志。然而,TBK1如何促进ALS和FTD的发展尚不清楚。在目前的研究中,Yuan及其同事通过创建仅具有产生TBK1的基因的一个功能性拷贝的小鼠来模拟在ALS和FTD患者中发现的TBK1水平降低。这些小鼠健康且外观与正常小鼠相似。相反,那些缺乏基因的人在出生前完全死亡。

TBK1的基因突变是导致一部分家族性ALS/FTD的重要因素,但是大部分TBK1突变的携带者仍然在60岁之后发病,暗示衰老在TBK1突变引发ALS/FTD的过程中起到重要的推动作用。该文章重点研究了衰老是如何在TBK1部分缺失的情况下促进ALS的发生。作者分析了青年与老年人额叶皮层的基因表达变化,发现另一个RIPK1的抑制因子TAK1在老年人脑中表达量显著降低。这一现象提示了衰老会导致TAK1对于RIPK1的抑制作用逐渐降低。所以,在TBK1部分缺失的人群中,衰老导致的TAK1下降会与TBK1的缺失有叠加作用,进一步促进RIPK1的活化而导致神经退行性疾病的发生。

关注重大疾病

然而,研究小组发现,没有TBK1的小鼠可以通过阻断RIPK1的活性来完全获救 - 幸存并成为健康的成年人.RIPK1是已知在程序性细胞死亡,神经炎症和神经退行性疾病中发挥核心作用的另一种蛋白质。进一步的分析表明,TBK1通常在胚胎发育过程中起到抑制RIPK1活性的作用。这一发现促使研究人员研究了另一种叫做TAK1的蛋白质,这种蛋白质之前已知也会抑制RIPK1的功能。当他们观察人类大脑中TAK1表达的数据时,科学家发现TAK1表达随着年龄的增长而显着下降。在患有ALS的患者的大脑中,与没有ALS的类似老年人的大脑相比,TAK1表达进一步降低。

作者进一步通过小鼠实验发现,在TBK1杂合子小鼠体内,如果敲除一半髓系来源细胞,如小胶质细胞中的TAK1,便会导致胶质细胞的过度活化与神经炎症显著增加,同时引起运动神经元轴突的脱髓鞘、错误折叠蛋白TDP-43的聚集以及神经元的退化死亡等一系列的ALS/FTD疾病特征,而且该小鼠也表现出焦虑状的异常行为学改变。更为重要的是,通过将疾病小鼠与RIPK1激酶活性缺失(RIPK1 D138N)的小鼠杂交,发现RIPK1的活性抑制能够很好地挽救所有的ALS/FTD疾病症状与行为学变化,证明了RIPK1的过度活化才是ALS/FTD发病的关键因素,这一发现进一步证明了RIPK1是治疗ALS/FTD的重要靶点。

在科学家看来,学术上被称为“肌萎缩侧索硬化症”的渐冻症属于神经系统退行性疾病,与衰老密不可分。

刹车吧

该研究首次清楚地阐释了TBK1缺失以及基因突变导致ALS/FTD发病风险增加的原因,同时也是第一次发现了衰老对于ALS/FTD发病的分子机理。TBK1的突变削弱了对于RIPK1的束缚,衰老引起的RIPK1抑制因子的降低同样促进了RIPK1的活化,多方面因素共同作用导致RIPK1的激活成为诱发ALS/FTD的关键。TBK1是先天免疫与细胞自噬过程中的重要调节蛋白,研究人员耗费了大量的时间与精力从这两个生理过程中寻找ALS/FTD的发病机理以及治疗靶点。袁钧瑛课题组的研究及时证明了TBK1的突变只能部分影响ALS/FTD,靶向抑制RIPK1以及RIPK1相关的病理过程可能才是更有效的ALS/FTD治疗方案。

“研究和揭示衰老的本质规律,不仅是生命科学的永恒主题,也是科学应对老龄化、实现‘健康中国2030’战略规划的必要手段。”此次会议执行主席、中国科学技术大学生命科学学院教授申勇在会议上表示。

为了模拟TBK1和TAK1部分丧失与衰老之间的相互作用,研究小组创造了表达通常量TBK1的一半的小鼠。小鼠也表达了他们的小胶质细胞中通常量的TAK1的一半,小胶质细胞是TAK1通常最活跃的大脑的免疫细胞。随着TBK1和TAK1的减少,这些小鼠显示出与ALS和FTD相关的特征,包括运动缺陷,后肢无力,新环境中的焦虑样行为和大脑化学变化。小鼠脑中神经元数量减少,运动神经元功能障碍和细胞死亡增加。当团队独立于TBK1和TAK1抑制RIPK1活性时,他们观察到症状的逆转。

论文信息:D. Xu et al., TBK1 suppresses RPK1-driven apoptosis and inflammation during development and in aging. Cell In press .

近年来,神经系统退行性疾病成为有关衰老研究关注的焦点。例如,围绕阿尔茨海默氏症,其主要病理特征已被证实为一种名为“β-淀粉样蛋白”沉积的斑块和“tau蛋白”过度磷酸化形成的神经纤维缠结。

研究人员说,就像自行车上的一对制动器一样,TAK1和TBK1似乎可以共同作用来抑制RIPK1的活动,即使一个制动器失灵,另一个也可以补偿。但如果两者都开始失败,RIPK1活性增加,导致细胞死亡和神经炎症。这可能就是为什么患有TBK1突变的个体在TAK1水平随年龄增长而衰老之前不会发展为肌萎缩侧索硬化症和FTD,袁说。他补充说,正在进行一些临床试验,以测试阻断RIPK1在神经退行性疾病和慢性炎症性疾病中活性的药物的安全性和有效性,这些研究结果支持这些试验的基本原理。“我认为未来几年将揭示RIPK1抑制剂是否可以帮助ALS和FTD患者,”她说。“我认为我们的研究使我们更加自信,这些努力可能奏效。”

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